根据真实案件改编，1968年至1985年间，活跃在佛罗伦萨的连环杀手杀害了14名受害者，受害者通常是在郊外发生亲密关系的年轻情侣，该案至今未破。17 年的恐怖，震惊了整整一代人。

在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗与善变的亚历杭德罗重新开始了合作。